Vào tháng 7 năm 1947, một tàu vũ trụ của người ngoài hành tinh đã bị rơi gần Roswell, New Mexico tại nước Mỹ. Phi thuyền này được Không quân Mỹ thu hồi và đưa đến Khu vực 51 ở Nevada, nơi người sống sót duy nhất trong vụ rơi đĩa bay, sinh vật chủng Grey hùng mạnh tên là Edgar (Marilyn Manson lồng tiếng), đang bị quân đội Mỹ giam giữ. Sau cùng, Grey đã mở một cuộc đối thoại với Illuminati dưới sự lãnh đạo đáng ngại của Mr. White (Phil Proctor lồng tiếng), và đã thỏa thuận với họ. Illuminati trao cho loài Grey một cơ sở nghiên cứu 3 dặm bên dưới bề mặt của Khu vực 51, việc sử dụng căn cứ này đóng vai trò như một địa điểm hạ cánh, và cung cấp cho họ các đối tượng thử nghiệm là con người, cùng với các nhà khoa học của nhân loại, sẽ nghiên cứu một loại virus gây đột biến nhằm sử dụng trong một cuộc chiến trên quê hương của họ. Đổi lại, Grey sẽ cung cấp cho Illuminati quyền tiếp cận độc quyền công nghệ của loài Grey. Illuminati đã sử dụng một số công nghệ này để theo dõi dân chúng trên Trái Đất.

Chủng tộc Grey và các nhà khoa học loài người cuối cùng đã phát triển một loài sinh vật ngoài hành tinh cực mạnh - được gọi là "Theta", là tác nhân lây lan virus. Không ai biết đến nhiều nhà khoa học làm việc trong dự án, Grey và Illuminati cũng đang lên kế hoạch sử dụng virus chống lại cư dân Trái Đất và thống trị hành tinh này. Khi Tiến sĩ Winston Cray (Ian Abercrombie lồng tiếng) phát hiện ra kế hoạch, anh ta đã thả "Theta" và virus gây đột biến khắp Khu vực 51, trong nỗ lực làm chậm sự lây lan của chủng virus này lại. Điều này đã thúc đẩy quân đội gửi một Lực lượng phản ứng nhanh dưới quyền chỉ huy của Thiếu tá Bridges (Powers Boothe lồng tiếng) tới cách ly và kìm hãm virus. HAZMAT Team Delta, đội đầu tiên được gửi đến Khu vực 51 bị phục kích bởi sinh vật "Theta", hứng chịu tổn thất về nhân mạng, trước khi rút sâu vào căn cứ. HAZMAT Team Bravo, bao gồm trưởng nhóm Ramirez, McCan, Crispy, và chuyên gia phái đoàn Ethan Cole (David Duchovny lồng tiếng) được gửi đến để tìm cho ra đội Delta.

Sau khi lần đầu chạm trán đám dị nhân, McCan bị giết khi một dị nhân chặt đầu anh ta. Sâu hơn vào căn cứ, Crispy và Ramirez đều bị Theta phục kích và giết chết, để lại Cole một mình. Cole xoay xở tìm được phần còn lại của Delta, tuy nhiên họ lại bị Theta tấn công, và tất cả trừ Cole và trung úy Chew đều bị giết. Đi lên trên đỉnh, Illuminati vô hiệu hóa thang máy chở hàng, giết Chew và khiến Cole bị một dị nhân cắn trúng người, một phần làm anh ta biến đổi. Có thể chuyển đổi giữa hình dạng con người và người đột biến, Cole được thi thể Edgar sống lại hướng dẫn tiến sâu hơn vào căn cứ nhằm cung cấp thông tin bằng thần giao cách cảm. Cole được dẫn đến phòng thí nghiệm sinh học của Tiến sĩ Cray, nơi Cray tuyên bố có thời gian để khử độc Cole và loại bỏ virus. Trước khi anh ta có thể được chữa khỏi, bỗng dưng họ bị Illuminati tấn công, giết chết Cray và dừng quá trình này lại.

Cole tiến sâu hơn vào hệ thống hang động, rồi sau cùng anh ta được làm quen với Theta. Anh bèn ra tay giết sinh vật này, báo thù cho cả đội của anh ta và HazTeam Delta. Anh tình cờ gặp lại Edgar sâu hàng dặm bên dưới bề mặt khu vực này tiết lộ rằng các nhà khoa học sử dụng DNA của mình để tạo ra virus này, và bản chất của những thí nghiệm tại căn cứ, mà giết chết hàng chục giống loài của mình để thu hoạch nó. Sau đó anh ta kể cho Cole về lịch sử của Grey và Khu vực 51. Edgar đem Cole ra chữa trị virus gây đột biến và hướng dẫn anh ta tiêu diệt con tàu của Grey, đang rời đi với hàng chục bản sao Theta. Cole định vị con tàu và phá hủy nó bằng cách làm quá tải lò phản ứng của nó, và sử dụng một thiết bị dịch chuyển tức thời để trốn vào sa mạc Nevada. Anh đáp xuống khu vực "White Mailbox" và chứng kiến Khu vực 51 bị con tàu nổ tung phá hủy trong cơn lốc xoáy như vụ nổ. Cole quan sát khi một chiếc xe tải chạy qua, với một container màu xanh lá cây giống như người ngoài hành tinh trên tàu với những nội dung không xác định bên trong và rời khỏi địa điểm này. Cole phản ánh mục đích ban đầu của mình tại Khu vực 51 và nhận ra rằng trong khi mình và Hazmat Team Bravo đã thất bại, sự hy sinh của họ có thể đã cứu vãn nhân loại khỏi cuộc xâm lược của người ngoài hành tinh.